Ученые рассказали о способе усилить иммунные клетки для борьбы с раком
Белок PPARD, способный поддерживать рост опухоли, может усиливать борьбу с ней, если активировать его в иммунных клетках. Это показали исследователи лаборатории Колд-Спринг-Харбор в экспериментах на клеточных культурах, органоидах и мышах. Как один белок помогает противоположным сторонам, зачем иммунным клеткам менять обмен веществ и насколько открытие приближает лечение устойчивых опухолей — в материале «Известий».
Один белок — разные последствия
В борьбе с опухолью иммунным клеткам недостаточно обнаружить опасного соседа. Чтобы атаковать его, размножаться и продолжать работу, им нужны энергия и способность выдерживать неблагоприятные условия.
Но раковые клетки тоже используют питательные вещества, приспосабливаются к окружающей среде и поддерживают собственное выживание. Поэтому одни и те же молекулярные механизмы могут быть полезны и опухоли, и иммунной системе.
Команда под руководством исследователя Семира Беяза изучила один из таких механизмов — работу белка PPARδ. В сообщении лаборатории он обозначен как PPARD. Белок относится к транскрипционным факторам: он регулирует активность генов, в том числе участвующих в использовании жирных кислот.
Ученых интересовало, будет ли результат зависеть от того, в каких именно клетках усиливается его работа. Оказалось, что это принципиальное условие. В исследованных моделях активация PPARδ в раковых клетках способствовала опухолевому росту. А активация в иммунных клетках усиливала противоопухолевый ответ. Один механизм давал разные результаты в зависимости от того, какая клетка им пользовалась.
Почему иммунитету трудно работать внутри опухоли
Опухоль окружена сложной средой, в которой взаимодействуют раковые, иммунные и другие клетки. Здесь действуют сигналы, способные ослаблять иммунный ответ, а условия не всегда позволяют защитным клеткам сохранять активность.
Это одна из причин, по которым иммунотерапия помогает не всем пациентам. Даже если иммунная клетка распознает опухоль, ей еще нужно добраться до мишени и достаточно долго выполнять свою задачу.
Особенно трудно применять некоторые клеточные методы против солидных опухолей — образований в тканях и органах. К ним относятся, например, рак молочной железы и колоректальный рак. Их клетки могут различаться по молекулярным признакам, а окружение способно препятствовать проникновению и работе иммунных клеток.
Поэтому исследователи ищут способы улучшить функциональное состояние самих защитных клеток. В новой работе таким способом стала активация PPARδ. Она помогала клеткам эффективнее использовать жирные кислоты. Ученые связывают этот процесс с повышением их способности противостоять опухоли.
«Когда иммунные клетки сжигают больше жира, они становятся лучше приспособлены к борьбе с раком», — объяснил Беяз.
Под «сжиганием» здесь понимается клеточный биохимический процесс — окисление жирных кислот. Это способ использования питательных веществ, а не описание снижения массы тела человека.
Что обнаружили в опытах на мышах
Сначала ученые исследовали действие PPARδ в мышиных моделях колоректального рака. Они использовали подходы, позволявшие усиливать работу белка отдельно в опухолевых и иммунных клетках.
Когда активность повышалась на стороне опухоли, это поддерживало ее рост. Когда на стороне иммунной системы — рост подавлялся. В экспериментальных условиях иммунный ответ мог преодолеть преимущество, которое тот же механизм давал раковым клеткам.
Особенно важными оказались CD8-положительные Т-лимфоциты — иммунные клетки, способные уничтожать клетки-мишени. Усиление их работы было связано с противоопухолевым эффектом.
В отдельной серии опытов подход повысил чувствительность модели микросателлитно-стабильного метастатического колоректального рака к блокаде иммунных контрольных точек. Это вид иммунотерапии, снимающий определенные ограничения иммунного ответа. Такой результат получили у мышей, а его воспроизводимость у пациентов еще предстоит проверить. Для исследования это существенная деталь: ученые изучали возможность усилить действие уже существующего терапевтического подхода против устойчивой опухоли.
Следующим этапом стала работа с человеческими CAR T-клетками. Это Т-лимфоциты, которые изменяют в лаборатории, чтобы они распознавали определенную мишень. В стандартной схеме такой терапии из крови пациента выделяют Т-клетки и генетически модифицируют их. На поверхности появляются специальные рецепторы CAR, способные связываться с выбранными молекулярными признаками опухолевых клеток. Затем клетки размножают и возвращают пациенту.
Метод уже используется при некоторых заболеваниях крови, включая определенные виды лейкозов, лимфом и множественную миелому. Однако против солидных опухолей добиться столь же устойчивых результатов значительно сложнее.
Условно задачу можно разделить на две части: дать клетке возможность распознать мишень и обеспечить условия для ее уничтожения. CAR-рецептор помогает с распознаванием. Исследование PPARD посвящено тому, как дополнительно усилить функциональные возможности клетки. Поэтому ученые не создавали CAR T-технологию с нуля. Они проверяли, можно ли улучшить ее работу, изменив регуляцию обмена веществ и других клеточных процессов.
Что изменилось после активации PPARD
Исследователи активировали PPARδ в CAR T-клетках и проверили их действие в нескольких экспериментальных системах. Одной из них стали органоиды колоректального рака — трехмерные структуры, выращенные из опухолевой ткани пациентов. Они сохраняют некоторые особенности исходной опухоли и позволяют наблюдать, как она реагирует на воздействие иммунных клеток.
Также проводились опыты с человеческими раковыми клетками в культуре и с опухолями, сформированными из человеческих клеток у мышей. По сообщению лаборатории, CAR T-клетки с активированным PPARD замедляли или останавливали опухолевый рост в этих моделях. Это показывает перспективность подхода, но не означает, что он уже продемонстрировал эффективность при лечении людей.
Человеческое происхождение клеток и органоидов не делает эксперимент клиническим испытанием. В нем проверяют отдельные свойства клеточной системы, тогда как в организме пациента нужно учитывать множество дополнительных условий.
Команда также исследовала модели рака молочной железы, рака яичников и меланомы. Результаты расширяют круг возможных применений, хотя пока не позволяют говорить об одинаковой эффективности для разных заболеваний.
Двойная роль PPARD делает открытие интересным и одновременно усложняет его возможное применение. В исследованных условиях этот механизм помогал и раковым клеткам. Поэтому задача дальнейшей разработки — добиться нужного эффекта именно в выбранных иммунных клетках и оценить последствия вмешательства.
Из лабораторного результата не следует, что системная активация белка даст тот же эффект. Предстоит определить, как управлять его активностью, насколько долго сохраняются изменения и какие нежелательные реакции возможны.
Отдельно нужно проверить, будут ли усиленные клетки эффективно работать в организме человека и сохранится ли преимущество при длительном наблюдении. Без таких данных нельзя оценить ни ожидаемую пользу, ни подходящие группы пациентов.
Это особенно существенно для клеточной иммунотерапии: CAR T-клетки являются активным биологическим средством, которое взаимодействует с организмом после введения. Изменение их свойств требует проверки безопасности наряду с оценкой способности уничтожать опухоль.
Возможности за пределами онкологии
Лаборатория рассматривает и другие заболевания, при которых иммунная система не справляется с удалением патологических клеток. Беяз сообщил, что команда изучает возможность применения сходного подхода при эндометриозе. При этом заболевании ткань, подобная эндометрию, обнаруживается за пределами матки и может вызывать воспаление, боль и другие нарушения.
Пока это направление дальнейшей работы. Результаты противоопухолевых экспериментов не доказывают эффективность такого лечения эндометриоза. Сам Беяз сравнивает PPARD с «Силой» из «Звездных войн»: одна и та же возможность может служить разным сторонам. На клеточном уровне за этой метафорой стоит конкретный вопрос — кому именно помогает активация молекулярного механизма.
В новой работе ученые показали, что усиление определенных функций иммунных клеток может изменить результат их взаимодействия с опухолью. Следующий этап — выяснить, как превратить эту возможность в безопасный и воспроизводимый способ лечения.
