Ученые рассказали о механизме долговечности сердечных клапанов
Сердечные клапаны открываются и закрываются десятки миллионов раз в год, сохраняя прочность на протяжении десятилетий. Одним из механизмов их защиты может быть само натяжение ткани при работе сердца: при определенном распределении нагрузки коллаген становится менее уязвимым для расщепляющих его ферментов. Как движение помогает сохранять структуру клапанов, почему при болезнях эта защита может нарушаться и что открытие означает для разработки протезов — в материале «Известий».
Миллионы движений без остановки
В сердце четыре клапана, которые обеспечивают движение крови в нужном направлении. Их створки открываются, пропуская поток, и закрываются, препятствуя его возвращению. Аортальный клапан расположен между левым желудочком и аортой — крупнейшей артерией, по которой кровь поступает в большой круг кровообращения.
Даже при условной частоте 70 сокращений в минуту за год набирается около 37 млн сердечных циклов. Это расчетный пример, который показывает масштаб работы: тонкая ткань должна многократно менять форму, выдерживать нагрузку и продолжать плотно смыкаться.
За прочность створок во многом отвечает коллаген. Однако в биологической среде присутствуют ферменты, способные его расщеплять, — коллагеназы.
«Известно, что коллаген играет решающую роль в поддержании прочности сердечных клапанов, а их створки открываются и закрываются миллионы раз в год. Известно также, что в окружающей сердце жидкости есть коллагеназы, способные разрушать этот коллаген. И всё же створки остаются прочными десятилетиями», — отметила первый автор публикации, доцент кафедры механической и аэрокосмической инженерии университета штата Северная Каролина Шэдоу Хуан.
По ее словам, исследователей заинтересовала и обратная ситуация: при заболеваниях сердца целостность створок может нарушаться значительно быстрее. Ученые попытались разобраться, какую роль в этом различии играет механика ткани.
Прочность зависит не только от состава
Авторы объединяют результаты исследований коллагена на разных уровнях — от отдельных молекул до тканей сухожилий и створок сердечных клапанов. Важную часть аргументации составляют лабораторные эксперименты с тканями свиных клапанов.
Коллаген в живой створке нельзя считать неподвижным каркасом, который однажды сформировался и затем лишь постепенно изнашивается. Ткань поддерживает и обновляет свою структуру. В одной из экспериментальных работ, на которые опирается это направление исследований, авторы описывают равновесие между удалением поврежденного коллагена и синтезом нового.
Поэтому само присутствие расщепляющих ферментов не означает патологию. Существенно, насколько быстро разрушаются волокна и удается ли сохранять структуру, необходимую для нормальной работы клапана.
Дополнительная сложность заключается в устройстве ткани: волокна располагаются в разных направлениях, поворачиваются при растяжении и неодинаково включаются в работу. Изменение формы створки в целом не означает, что каждая молекула коллагена испытывает одинаковую нагрузку.
Именно поэтому механические свойства нельзя свести к одному показателю прочности. Для оценки защиты от ферментов важно учитывать, как ткань растягивается и каким образом усилие передается внутри нее.
Направление оказалось важнее простого увеличения нагрузки
В экспериментах, описанных университетом, исследователи меняли степень растяжения створок, тянули ткань в разных направлениях и варьировали концентрацию коллагеназы. После воздействия оценивали микроструктуру образцов — проверяли, сохранилась ли она или появились признаки повреждения.
Сравнивались два принципиально разных режима. В одном растяжение в двух направлениях было неодинаковым и сохраняло соотношение, характерное для физиологической работы ткани. В другом образцы растягивали одинаково по обеим осям.
Такой подход позволял проверить не только влияние величины деформации, но и значение ее распределения. Два образца могут испытывать растяжение, однако состояние коллагеновой сети внутри них будет различаться.
При сохранении физиологического соотношения деформаций исследователи наблюдали защиту коллагена. Она сохранялась в проверенных условиях и при увеличении растяжения, и при более высокой концентрации фермента. Когда соотношение меняли, коллаген разрушался при обоих испытанных уровнях коллагеназы.
«Мы обнаружили, что увеличение растяжения не повреждало коллаген даже при более высоком уровне коллагеназы при условии, что соотношение продольного и поперечного растяжения оставалось прежним. Когда мы меняли это соотношение, коллаген разрушался независимо от уровня коллагеназы», — пояснила Хуан.
Это наблюдение показывает, почему количество фермента само по себе не объясняет результат. В испытанных режимах восприимчивость ткани к его действию зависела и от того, как она была растянута.
Как натяжение может закрывать доступ ферменту
Для объяснения эффекта авторы рассматривают механизм стабилизации коллагена натяжением. Согласно этой модели, растяжение меняет пространственную конфигурацию тройной спирали коллагена и может делать участок, доступный для ферментативного расщепления, менее доступным.
Иными словами, химический состав белка необязательно должен измениться, чтобы изменилась его устойчивость. Значение имеет и форма молекулы под нагрузкой. На уровне ткани этот эффект усложняется расположением и движением волокон. Одинаковая внешняя деформация может по-разному передаваться отдельным элементам коллагеновой сети. Поэтому направление растяжения становится частью защиты.
«В предыдущих исследованиях этот защитный механизм выявляли в богатых коллагеном тканях сухожилий, но там ткань растягивали только в одном направлении. Створки сердечных клапанов испытывают деформацию более чем в одном направлении при каждом открытии и закрытии, поэтому этот результат — шаг вперед», — рассказала исследовательница.
Почему сильнее не означает лучше
Защитный эффект не дает оснований считать любое увеличение нагрузки полезным. В обзоре авторы описывают более сложную зависимость: при умеренном физиологическом натяжении устойчивость коллагена к ферментам возрастает, а при патологической перегрузке разрушение может снова ускоряться.
Для объяснения используется V-образная схема. Она обобщает результаты разных экспериментов и не является единой кривой, непосредственно измеренной для всех клапанов и всех условий.
Кроме того, результаты лабораторного растяжения образцов не позволяют назначать физические нагрузки или определять безопасную частоту пульса. В работе исследовали деформацию ткани и ее взаимодействие с ферментами, а не влияние тренировок на продолжительность службы клапанов.
По мнению авторов, нарушение привычного распределения деформаций помогает объяснить, почему при некоторых заболеваниях створки начинают разрушаться быстрее. Изменение механических условий может лишать коллаген защиты, которая сохраняется при нормальной работе ткани.
Из этого следует возможная последовательность событий: изменение работы клапана меняет нагрузку на его структуру, а возросшая уязвимость коллагена способствует дальнейшему повреждению. Это механистическое объяснение, которое требует проверки применительно к конкретным заболеваниям.
Клинические нарушения клапанов при этом различаются. Как поясняет Национальный институт сердца, легких и крови США, при стенозе клапан сужается и затрудняет прохождение крови, а при регургитации часть потока возвращается назад из-за неполного закрытия. Причины могут быть врожденными или приобретенными, в том числе связанными с возрастом и инфекциями.
Поэтому механическая защита коллагена не объясняет все болезни клапанов. Работа выделяет один из процессов, который может связывать изменение нагрузки с повреждением ткани.
«Наши результаты также помогают понять, почему створки так быстро разрушаются, когда заболевание сердца меняет испытываемую ими деформацию: они утрачивают этот биомеханический защитный механизм», — отметила Хуан.
Чему это может научить разработчиков протезов
Практическая перспектива работы связана с созданием материалов для замены сердечных клапанов. Такая замена необходима, когда поврежденный клапан невозможно восстановить. Существующие протезы решают задачу разными способами. Механические клапаны изготавливают из прочных искусственных материалов. Они обычно долговечнее биологических, но требуют пожизненной антикоагулянтной терапии. Биологические протезы создают из тканей животных, иногда с искусственными элементами. Их долговечность ограничена, и со временем может потребоваться повторная замена.
Для разработки новых тканевых материалов результаты указывают на дополнительное требование: важно воспроизвести не только форму клапана, но и особенности его деформации. Материал должен открываться и закрываться так, чтобы коллагеновая структура сохраняла устойчивость к разрушению.
В обзоре рассматривается и предварительное механическое кондиционирование тканеинженерных конструкций — воздействие заданной нагрузкой в процессе их подготовки. Авторы связывают этот подход с формированием направленной структуры коллагена, напоминающей естественную ткань.
Пока это направление исследований, а не подтвержденный способ продления службы протеза у человека. Представленная работа не сообщает о клиническом испытании нового клапана и не устанавливает срок, на который он мог бы служить дольше существующих моделей.
«Эти результаты расширяют понимание того, как работает сердце, как возникают нарушения его работы и как можно создавать новые биоматериалы для замены сердечных клапанов», — заключила Хуан.
Для дальнейших разработок принципиален переход от кратковременной защиты образца к долговечности всей конструкции. Потребуется проверить, сохраняется ли нужное распределение деформаций при длительной работе, после обработки материала и в условиях живого организма. Именно это позволит определить, насколько обнаруженный механизм пригоден для создания более долговечных клапанов.
